Moderni eksperimenti sa rakom i novo razumevanje kancera

Kako savremeni eksperimenti sa rakom dovode do novih saznanja o nastanku kancera, poboljšavaju razumevanje razvoja tumora i vode ka novim lekovima za maligne bolesti

Mina Bissell

Eksperimenti koji nas dovode do novog razumevanje kancera

Obično ne volim karikature, mislim da mnoge od njih nisu smešne, nalazim da su čudne. Ali, volim ovu karikaturu iz New Yorker-a.

(Slika: Čovek govori mački koja sedi pored wc kutije za mačke i ide tekst: Nikad, nikad ne razmišljaj izvan kutije) (Smeh)

Dakle, čovek govori mački, da se nisi usudila da razmišljaš van kutije. Bojim se da sam i ja nekad bila mačka. Uvek sam želela da budem van kutije. Delimično zbog toga što sam u ovu struku došla sa drugačijom pozadinom, kao hemičar i genetičar bakterija. Dakle, ono što su mi ljudi govorili o uzroku raka, poreklu raka ili uopšte, zašto ste takvi kakvi ste, nije imalo smisla.

Dozvolite mi da pokušam brzo da vam kažem šta i kako sam o tome razmišljala. Međutim, da bih započela, moram vam dati veoma kratku lekciju iz razvojne biologije, uz izvinjenje onima koji znaju ponešto biologije. Kada su se vaši mama i tata sreli, stvara se oplođeno jaje, ta okrugla stvar sa tom malom tačkom. Ono raste i onda opet raste i onda postane ovaj zgodni čovek.

 Ovaj čovek i sve ćelije u njegovom telu, imaju istu naslednu informaciju. Dakle, kako je njegov nos postao njegov nos, njegov lakat njegov lakat, i zašto se jednog jutra ne probudi sa nosem pretvorenim u stopalo? To je moguće. Za to nos ima naslednu informaciju. Svi se sećate, lučići, sve je nastalo iz jedne ćelije sisara. Pa, zašto se to ne dogodi? Pokušajte da pogodite koliko ćelija on ima u svom telu. Nešto između 10 i 70 biliona ćelija. Biliona! Kako su ove ćelije, sve sa istim naslednim materijalom, stvorile sva ta tkiva? Pitanje koje sam postavila ranije postaje još interesantnije, ako ste razmišljali o ogromnom broju ćelija u svakom od naših tela.

Vladajuća teorija raka bi tvrdila da postoji jedan onkogen u jednoj ćeliji raka, koji će učiniti da postanete žrtva raka. Meni ovo nije imalo smisla. Da li uopšte znate kako bilion izgleda? Hajde da ga vidimo. Evo ga ovde, ove nule, posle nula, posle nula. Sada, ako jedna u deset hiljada od ovih ćelija mutira, a jedna u sto hiljada dobije rak, vi ćete biti grudva kancera. Imaćete kancer svuda po sebi. A vi to nemate. Zašto ne?

Zaključila sam tokom godina, s obzirom na serije eksperimenata da je razlog za ovo kontekst i arhitektura.

Dozvolite mi da vam brzo ispričam presudan ogled koji je uspeo ovo da dokaže. Da počnemo, počela sam da radim sa ovim virusom koji izaziva ovaj ružni tumor kod pilića. Ras ga je otkrio 1911. To je bio prvi otkriveni virus raka i kad ga nazovem ,,onkogen”, mislim na ,,gen raka”. On je napravio filtrat, uzeo je taj sadržaj odnosno tečnost, nakon što je tumor propustio kroz filter, ubrizgao ga je drugom piletu i dobio drugi tumor.

Naučnici su bili veoma uzbuđeni i rekli su, jedan onkogen to može da uradi. Sve što ti treba je jedan onkogen. Dakle, stavili su ćelije u kulture, pileće ćelije, istresli virus na njih, one bi se nagomilale, a oni su zaključili, ovo je maligno i ovo je normalno.

Ponovo ovo mi nije imalo smisla. Zbog toga smo iz različitih razloga, uzeli ovaj onkogen, vezali ga za plavi marker i ubrizgali ga u embrione. Sada pogledajte ovo. Tu je to divno pero u embrionu. Svaka od ovih plavih struktura je gen raka u ćeliji raka i one su deo pera. Kada smo izdvojili pero i stavili ga u posudu, dobili smo masu plavih ćelija. Tako, u piletu dobijete tumor, u embrionu ga ne dobijete, izdvojite ćelije, stavite ih u posudu i dobijete novi tumor. Šta ovo znači? To znači da mikrookolina i kontekst koji okružuje ove ćelije, u stvari govore genu raka i ćeliji raka šta da rade.

Hajde da uzmemo normalan uzorak. Normalan uzorak, hajde da uzmemo ljudsku mlečnu žlezdu. Ja istražujem rak dojke. Ovde je krasna ljudska dojka. Mnogi od vas znaju kako ona izgleda, izuzev da unutar te dojke, postoje sve ove lepe, razvojne strukture koje podsećaju na drvo. Odlučili smo da ono što želimo da uradimo je da uzmemo samo delić te mlečne žlezde, koji se zove acinus, gde su sve ove male strukture unutar dojke gde prolazi mleko i kad beba sisa, izlazi kroz malu cev na vrhu bradavice.

Rekli smo, divno! Pogledajte ovu lepu strukturu. Želimo da stvorimo ovu strukturu i postavimo pitanje: ,,Kako te ćelije to rade?” Uzeli smo crvene ćelije — vidite crvene ćelije okružene plavima, drugim ćelijama koje ih pritiskaju, a iza toga je materijal za koji su ljudi mislili da je uglavnom neaktivan i da ima strukturu samo da bi se održavao oblik, prvo smo ga fotografisali elektronskim mikroskopom pre mnogo godina i vidite da je ova ćelija u stvari prilično lepa. Ima dno, ima vrh i izlučuje velike količine mleka, jer su poreklom od miša u ranoj trudnoći.

Uzmete ove ćelije, stavite ih u posudu i nakon tri dana, one izgledaju ovako. One potpuno zaborave. Dakle, izvadite ih, stavite ih u posudu i one ne proizvode mleko. Potpuno zaborave. Na primer, ovde je lepa žuta kap mleka sa leve strane, nema ništa sa desne strane. Pogledajte jedra. Jedra ćelija sa leve strane su u životinji, ona sa desne su u posudi. Potpuno su različita.

Šta vam to govori? Ovo vam govori da i u ovom slučaju, kontekst nadvladava. U različitim kontekstima, ćelije rade različite stvari. Ali kako kontekst daje signale? Ajnštajn je rekao: ,,Za ideju koja u početku ne izgleda ludo, nema nade.” Možete zamisliti koliko sam sumnjičavosti doživela — nisam mogla da dobijem novac, nisam mogla da uradim mnoge druge stvari. Ali mi je tako drago da se sve razrešilo.

Napravili smo presek mlečne žlezde miša, svi ti divni acinusi su tu, svaki ovaj sa crvenim u okolini je acinus, rekli smo dobro, pokušaćemo da ga napravimo i ja sam pomislila, možda taj crveni materijal oko acinusa koji ljudi smatraju samo strukturnim skeletom, možda on ima informaciju, možda on govori ćeliji šta da radi, možda on govori jedru šta da radi. Rekla sam, vanćelijski matriks, što je ova stvar, skraćeno ECM, koja signalizira i u stvari govori ćeliji šta da radi.

Odlučili smo da napravimo nešto što bi tako izgledalo. Našli smo neki gnjecav materijal koji je imao u sebi odgovarajući vanćelijski matriks, stavili smo ćelije u njega, gledaj i vidi za otprilike četiri dana, one su se preuredile i desno je ono što možemo dobiti u kulturi. Levo vidite šta je u životinji, zovemo ga in vivo, one u kulturi su bile pune mleka, lepe crvene su pune mleka. Tako smo dobili mleko, za američku publiku. U redu. Ovde je divna ljudska ćelija, možete da zamislite, da je i ovde kontekst bitan.

Pa, šta sad da radimo? Napravila sam radikalnu hipotezu. Rekla sam, ako je tačno da je arhitektura dominantna, onda bi obnovljena arhitektura trebalo da utiče na ćeliju raka, da ćelija raka misli da je normalna. Da li bi se ovo moglo učiniti? Pokušali smo. Međutim, da bi ovo učinili, trebao nam je metod razlikovanja normalnog od malignog, levo je pojedinačna normalna ćelija ljudske dojke, stavljena u trodimenzionalni gnjecavi gel koji ima vanćelijski matriks, ćelija pravi sve te divne strukture. Sa desne strane, vidite da izgleda veoma ružno, ćelije nastavljaju da rastu, dok normalne prestaju. Ovde pod većim uvećanjem vidite normalan acinus i ružni tumor.

Pitali smo, šta je na površini ovih ružnih tumora? Možemo li da ih smirimo — šalju signale kao poludele i imaju potpuno zamršene puteve — i vratimo ih na nivo normalnih ćelija? Pa, to je bilo divno. Čudnovato. Ovo smo dobili. Možemo da preokrenemo maligni fenotip.

 (Aplauz)

Da bih vam pokazala taj maligni fenotip nisam izabrala samo jedan, ovde su kratki filmovi, pomalo zamućeni, ali levo možete videti maligne ćelije, sve su one maligne, dodali smo jedan inhibitor na početku i pogledajte šta se događa, sve one izgledaju tako. Ubrizgali smo ih u miša, one sa desne strane i nijedna nije htela da napravili tumore. Ubrizgali smo one druge u miša, sto posto tumori.

To je novi način razmišljanja o kanceru, to je način razmišljanja o kanceru koji daje nadu. Trebalo bi da možemo da rešavamo ove probleme na sadašnjem nivou i ovi zaključci govore da su rast i maligno ponašanje regulisani na nivou organizacije tkiva, da je ova organizacija tkiva zavisna od vanćelijskog matriksa i mikrookoline. Prema tome, forma i funkcija deluju dinamično i uzajamno, Ovde je dodatnih pet sekundi pauze, moja mantra. Forma i funkcija.

Svakako, pitamo se, u kom pravcu sada da idemo? Želeli bismo da prenesemo ovaj način razmišljanja u praksu. Ali pre nego što to uradimo, volela bih da razmislite da u svakom trenutku dok ovde sedite, u vaših 70 biliona ćelija, vanćelijski matriks signalizira vašem jedru, jedro signalizira vašem vanćelijskom matriksu i to je način kako se vaša ravnoteža uspostavlja i održava.

Napravili smo mnoga otkrića, pokazali smo da vanćelijski matriks razgovara sa hromatinom. Pokazali smo da postoje mali delovi DNK, specifični geni mlečne žlezde, koji u stvari reaguju na vanćelijski matriks. Bilo je potrebno mogo godina, ali je bilo veoma korisno.

Pre nego što pređem na sledeći slajd, moram da vam kažem da postoji još mnogo dodatnih otkrića. Postoji toliko tajanstvenog što ne znamo. Uvek kažem studentima i postdiplomcima kojima predajem, ne budite uobraženi, jer uobraženost ubija znatiželju. Znatiželja i žar. Uvek treba da mislite, šta još treba da se otkrije? Možda mom otkriću treba nešto dodati ili ga treba menjati.

Upravo smo napravili neverovatno oktriće, doktorantkinja u laboratoriji, koja je fizičar, me je pitala šta ove ćelije rade kad ih stavite u posudu? Šta rade na početku aktivnosti? Rekla sam da ne znam, nismo mogli da ih gledamo. Nismo imali slike visoke rezolucije u starim danima. Tako je ona, s obzirom da je mikroskopista i fizičar, uradila nešto neverovatno. Ovo je pojedinačna ćelija ljudske dojke u tri dimenzije. Pogledajte je. Ona konstantno radi ovo. Ima skladan pokret. Ako tu stavite ćelije raka, one se kreću svuda, one rade ovo. One ne rade ovo. A kada preokrenemo ćeliju raka, ona opet radi ovo. Apsolutno me začuđuje. Dakle, ćelije se ponašaju kao embrion. Kako uzbudljivo.

Volela bih da završim sa stihovima. Volela sam englesku književnost, i razmišljala sam na koledžu šta bi trebalo da radim? Na sreću ili na nesreću, pobedila je hemija. Ovde je Jejtsova pesma. Pročitaću vam samo poslednja dva stiha. Zove se “Među školarcima”. O telo što uz muziku se njiše Vedrog oka bles Kako od plesača razlučiti ples. (preveo Igor Popov) O telo što uz muziku se njiše Vedrog oka bles Kako od plesača razlučiti ples. (preveo Igor Popov) Ovo je Mers Kaninghem. Imala sam sreću da plešem sa njim kad sam bila mlađa, ovde je plesač, dok pleše, on je istovremeno plesač i ples. Onog trenutka kad prestane, nemamo ni jedno. To je kao forma I funkcija.

Sada, želela bih da vam pokažem sadašnju fotografiju moje grupe. Imala sam sreću da imam ove sjajne studente i postdiplomce koji su me toliko naučili, imala sam mnogo ovakvih grupa koje su došle i prošle. Oni su budućnost i trudim se da ih naučim da se ne uplaše da budu mačka i kad im se kaže da ne misle van uobičajenog.

Volela bih da vas ostavim sa ovim razmišljanjem. Sa leve strane je voda koja dolazi na obalu, slikano iz NASA satelita. Desno je koral. Sada ako uzmete mlečnu žlezdu i napravite preparat, oduzimajući masno tkivo, u posudi ona izgleda ovako. Da li izgledaju isto? Da li imaju iste obrasce? Zašto priroda uvek iznova radi ovo?

Htela bih da vam predočim da smo odredili ljudski genom, znamo sve o redosledu gena, jeziku gena, abecedi gena. Ali ne znamo ništa, baš ništa, o jeziku i abecedi forme. To je divni novi horizont, to je divna nova stvar da je otkriju mladi i pasionirani stariji, kao ja.

Pa idite ka tome!

(Aplauz)

Izvor: Ted konferencija