UPOTREBA ANALOGA U TERAPIJI
Istraživači su bili iznenađeni kada su otkrili da u modelima raka pankreasa analozi vitamina D mogu da podstaknu odgovore na hemioterapiju.
Mala klinička studija, koju su predvodili istraživači sa Instituta za rak Dana-Farber, testirala je na pacijentima ideju Instituta Salk: da aktiviranje receptora vitamina D može pomoći u preoblikovanju zaštitnog okruženja koje okružuje tumore pankreasa na načine koji bi ovaj rak, poznat po tome što se teško leči, učinili podložnijim terapijskim tretmanima.
U studiji objavljenoj u časopisu Nature Cancer pacijenti sa prethodno nelečenim metastatskim rakom pankreasa primali su standardnu hemioterapiju sa ili bez parikalcitola, analoga vitamina D koji je FDA već odobrila za druge upotrebe. Kod pacijenata koji su parikalcitol primali oralno ili intravenski, utvrđeno je da je ova kombinacija bezbedna i da smanjuje aktivaciju fibroblasta u mikrookruženju tumora, čime su potvrđeni pretklinički nalazi Instituta Salk.
Studija nije imala za cilj da meri koliko uspešno ovaj pristup leči rak pankreasa, ali su istraživači ipak uočili poboljšane odgovore na hemioterapiju i produženo preživljavanje bez progresije bolesti nakon godinu dana među pacijentima koji su primali parikalcitol uz hemioterapiju. Pored toga, otkrili su da su pacijenti sa visokom ekspresijom receptora vitamina D koji su primali parikalcitol imali najduže ukupno preživljavanje.
„Ova studija zaista donosi inovativan pristup razbijanju terapijske rezistencije kod raka pankreasa. Koristeći analoge vitamina D za pokretanje sopstvenog prirodnog sistema tela za ublažavanje fibroznih i inflamatornih odgovora, možemo omogućiti drugim terapijama da obave svoj posao“, kaže Ronald Evans, koautor studije, profesor i nosilac katedre za molekularnu i razvojnu biologiju na Institutu Salk.
Kako su fundamentalna istraživanja dovela do ove kliničke studije?
Evans je otkrio superfamiliju nuklearnih receptora, važnu grupu molekula koja uključuje i receptor vitamina D. Kada ih podstaknu određeni hormoni, vitamini ili lipidi, nuklearni receptori uključuju i isključuju gene kako bi upravljali ponašanjem ćelija. Danas oko 13% svih lekova koje je odobrila FDA deluje tako što cilja nuklearne receptore.
Evans i njegov tim su takođe otkrili da receptor vitamina D reguliše fibroblaste u jetri i pankreasu u pretkliničkim modelima. Fibroblasti, ćelije koje sačinjavaju vezivno tkivo, formiraju zaštitni štit koji često okružuje tumore pankreasa i druge tumore.
Ove prekretničke studije pokazale su da je receptor visoko izražen u retkim populacijama fibroblasta koji žive u tkivima i da je ključan za održavanje zdravlja i stabilnosti tkiva. Evansov tim je takođe demonstrirao da mogu da blokiraju fibrozu jetre i pankreatitis pomoću sintetičkih analoga, kao što je parikalcitol, koji su dizajnirani tako da budu otporni na prirodni mehanizam koji razgrađuje vitamin D.
Pošto je intenzivan fibrozni odgovor glavno obeležje tumora pankreasa, Evansov tim je potom testirao kako ove terapije utiču na mikrookruženje raka pankreasa — okruženje samog tumora. Bili su iznenađeni kada su otkrili da u modelima raka pankreasa analozi vitamina D mogu da preokrenu aktivaciju fibroblasta povezanih sa rakom i da, samim tim, podstaknu odgovore na hemioterapiju.
Ovi raniji nalazi pružili su jedan od prvih primera novog terapijskog pristupa za rak pankreasa: reprogramiranje potpornog mikrookruženja koje okružuje i štiti ćelije raka pankreasa.
Od laboratorije do pacijenta: Šta je klinička studija uradila i šta je otkrila?
Oslanjajući se na ove fundamentalne nalaze Instituta Salk i u saradnji sa Evansovim timom, dr Brajan Volpin i dr Kimberli Perez sa Instituta za rak Dana-Farber, predvodili su randomizovanu kliničku studiju fokusiranu na bezbednost, koja je ispitivala uticaj analoga vitamina D na rak pankreasa.
Za ovu studiju, 36 učesnika sa prethodno nelečenim metastatskim rakom pankreasa raspoređeno je na standardnu hemioterapiju (gemcitabin plus nab-paklitaksel) uz dodatak ili placeba, ili intravenskog parikalcitola, ili oralnog parikalcitola. Parikalcitol je lek koji je odobrila FDA, a koristi se za prevenciju i lečenje sekundarnog hiperparatiroidizma kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega.
Glavni cilj studije bio je procena bezbednosti dodavanja parikalcitola hemioterapiji. Parikalcitol je generalno bezbedno primenjivan uz hemioterapiju, iako je pet od 12 učesnika koji su primali oralni parikalcitol imalo povišen nivo kalcijuma u krvi, što se moglo kontrolisati standardnim smanjenjem doze.
Ključni sekundarni cilj ove studije bio je da se utvrdi da li se javljaju bilo kakve molekularne ili celularne promene kod pacijenata koji primaju parikalcitol. Da bi to postigli, istraživači su prikupljali uparene biopsije pacijenata tokom skrininga i ponovo nakon četiri do šest nedelja lečenja. Tim je analizirao uzorke najsavremenijim metodama multipleks imunofluorescencije i prostorne transkriptomike kako bi proučio promene u populacijama ćelija tumora i mikrookruženja. Otkrili su da je parikalcitol smanjio aktivaciju fibroblasta unutar tumora (ali ne i njihov ukupan broj) i povećao infiltraciju T-ćelija, tipa imunih ćelija koje su obično isključene iz tumora. Ovi nalazi su potvrdili potencijal parikalcitola kao terapije za remodeliranje mikrookruženja tumora.
Iako studija nije bila dizajnirana da poredi efikasnost lečenja ili ishode kod pacijenata, istraživači su uočili razliku. Delimični odgovori na lečenje bili su češći kod pacijenata koji su primali parikalcitol (10 od 24, odnosno 42%) nego kod onih koji su primali placebo (jedan od 12, odnosno 9%). Pored toga, više pacijenata koji su primali parikalcitol bilo je bez progresije bolesti nakon godinu dana (pet pacijenata) u poređenju sa placebo grupom (nijedan).
Istraživači su takođe otkrili da su se pacijenti razlikovali po nivoima receptora vitamina D u svojim tumorima. Štaviše, uočili su da su nivoi u korelaciji sa ishodima — pacijenti sa visokim nivoom koji su primali parikalcitol imali su bolje odgovore na hemioterapiju i najduže ukupno vreme preživljavanja nakon lečenja.
Zašto je ovo važno?
Rak pankreasa ostaje jedan od najtežih oblika raka za lečenje. Standardna hemioterapija može usporiti bolest kod nekih pacijenata, ali ishodi su i dalje loši, a opšte je mišljenje da mikrookruženje tumora doprinosi otpornosti na terapiju. Tumori pankreasa su često okruženi gustim vezivnim tkivom bogatim fibroblastima, što stvara barijeru koja ometa dopremanje terapijskih lekova i stvara imunosupresivno mikrookruženje.
Šta je sledeće?
Nalazi iz ove studije postavljaju osnovu za veće kliničke studije dizajnirane da procene kako kombinovanje analoga vitamina D sa hemioterapijom ili drugim terapijama protiv raka utiče na ishode preživljavanja. Pored toga, potreban je budući rad kako bi se testiralo da li početna ekspresija receptora vitamina D može poslužiti kao pouzdan biomarker odgovora pacijenata na kombinovane terapije, uključujući analoge.
„Ova studija je važan korak napred za upotrebu analoga kao terapije za remodeliranje strome koja može prevazići terapijsku rezistenciju kod raka pankreasa. Izgrađena je na fundamentalnim bazičnim istraživanjima na Institutu Salk, potvrđuje te pretkliničke nalaze na pacijentima i pruža mapu puta za buduće studije koje bi jednog dana mogle da uspostave novi standard lečenja“, navela je Kimberli Perez.
Leave A Comment