Kako ponašanje i biologija zajedno dovode do zavisnosti

STUDIJA

Postojeća genetska istraživanja često se fokusiraju na identifikaciju gena koji nose rizik za samo jedan specifičan poremećaj zavisnosti.

Poremećaji upotrebe supstanci (SUD) uzrokuju ogromne lične, društvene i ekonomske gubitke. Oni uključuju i genetske i ekološke predispozicije. Nedavna studija objavljena u časopisu Nature Mental Health otkrila je da se poboljšana detekcija genetskih faktora rizika za SUD postiže kroz integrisanu analizu gena povezanih sa eksternalizujućim osobinama i samim poremećajima zavisnosti.

Studije na blizancima sugerišu da je opšti rizik od SUD-a pod snažnim uticajem zajedničkih gena. Do 80% genetskih uticaja na poremećaje upotrebe alkohola (AUD) deli se sa drugim poremećajima zavisnosti, a do 74% za ostale tipove zavisnosti. Dakle, preostali genetski uticaji su specifični za konkretnu supstancu, a ne predstavljaju samo ukupni negenetski rizik.

Dodatnu potvrdu ovog stava pružaju studije asocijacije na nivou celog genoma (GWAS) fokusirane na SUD, koje pokrivaju veliki broj gena. One su pokazale zajednički genomski rizik za ove poremećaje.

SUD čine jednu komponentu eksternalizujućeg spektra ponašanja i poremećaja koje karakteriše bihejvioralna dezinhibicija (nedostatak kontrole ponašanja). Ovo takođe uključuje poremećaje ponašanja u detinjstvu ili antisocijalno ponašanje odraslih. Višestruki SUD i druge eksternalizujuće osobine često se javljaju zajedno.

Sve ovo deli zajednički osnovni genetski okvir, sa latentnom sklonošću ka eksternalizaciji za koju se procenjuje da je do 80% nasledna, što daleko premašuje snagu asocijacije gena sa bilo kojim pojedinačnim poremećajem. Uprkos tome, postojeća genetska istraživanja često se fokusiraju na identifikaciju gena koji nose rizik za samo jedan specifičan poremećaj zavisnosti.

Prethodna istraživanja istih autora sugerisala su da postoji veliko genetsko preklapanje između SUD-a i drugih eksternalizujućih osobina, ali i neki faktori koji nose rizik za specifične zavisnosti. Trenutna studija je nastojala da utvrdi da li su geni povezani sa eksternalizacijom različiti od onih koji utiču na rizik od SUD-a ili su zajednički za ceo eksternalizujući spektar. To bi pomoglo u usavršavanju metoda istraživanja porekla zavisnosti.

Da li je rizik od SUD poseban ili zajednički?

Studija se fokusirala na dva alternativna latentna genomska modela: jedan faktor eksternalizacije koji uključuje SUD, i model sa dva faktora koji razdvaja bihejvioralnu dezinhibiciju i SUD, ali dozvoljava njihovu visoku korelaciju. Istraživači su koristili multivarijantne genomske analize na podacima od preko 2,2 miliona ljudi, sa više od 5,9 miliona genetskih varijanti.

Preneli su ova dva modela iz svog ranijeg rada. Jedan model tretira SUD kao deo eksternalizujućeg spektra, dok ih drugi tretira kao različite od eksternalizujućih ponašanja (karakterisanih dezinhibicijom), ali usko povezanih sa njima. Ovo bi pomoglo da se razjasni uloga eksternalizujućih osobina u nastanku zavisnosti.

Genetski putevi

Istraživači su uporedili rezultate ovih modela kako bi utvrdili da li odvajanje specifičnog genetskog rizika za SUD poboljšava otkrića u odnosu na zajedničku sklonost ka eksternalizaciji. Otkrili su da im je analiza SUD-a zajedno sa drugim eksternalizujućim osobinama pomogla da otkriju neurobiološke puteve i genetsku arhitekturu koja leži u osnovi rizika od zavisnosti uopšte, kao i specifičnih tipova SUD-a. Ovaj napredak u znanju nije postignut na uštrb specifičnosti genetskih markera za rizik od SUD-a.

Značajno je da modeli koji su se fokusirali isključivo na SUD nisu identifikovali nove genetske signale, što naglašava važnost uključivanja širih eksternalizujućih osobina radi boljih rezultata.

Na primer, prvi model (eksternalizujući spektar) dao je 708 genetskih lokusa, od kojih je 26% bilo potpuno novo u pogledu asocijacije sa eksternalizujućim osobinama ili rizikom od zavisnosti. Štaviše, 57% njih je po prvi put povezano sa nekom osobinom upotrebe supstanci.

Istraživači su takođe identifikovali genomske lokuse rizika za rezidualni (preostali) genetski rizik za specifične poremećaje, kao što su problematična upotreba alkohola ili duvana. Mnogi od njih su geni uključeni u metabolizam ovih supstanci, što sugeriše genetski kodiranu osetljivost na svaku supstancu koja povećava rizik od zavisnosti.

Drugi model je uključivao dva faktora: dezinhibiciju i SUD. Genomska analiza je identifikovala 631 lokus povezan sa dezinhibicijom i 48 povezanih sa SUD-om.

Istraživači su takođe identifikovali gene jedinstvene za svaki genomski faktor:

37 za eksternalizujuće osobine – preko 80% je već bilo povezano sa fenotipovima upotrebe supstanci, što naglašava zajedničku osnovnu genetsku arhitekturu.
21 za bihejvioralnu dezinhibiciju.
3 za SUD – od kojih je jedan povezan sa više različitih zavisnosti.

Takođe su identifikovani geni za rezidualnu problematičnu upotrebu duvana i alkohola, od kojih je većina već bila poznata kao povezana sa rizikom od SUD-a. Međutim, neki od njih su bili selektivno povezani sa specifičnom zavisnošću. Ova vrsta rezidualnog rizika obuhvaćena je poligenskim skorovima (PGS) koji su najbolje predviđali specifični poremećaj.

„Ovo naglašava potencijalnu translacionu korisnost širokih i specifičnih PGS-ova, gde širi metrik rizika obuhvata opštu sklonost pojedinca ka zavisnosti, dok specifični metrici mogu pružiti uvid u rizik od problema sa konkretnim supstancama.“

Dodatno, postoje rezidualni genetski efekti koji deluju kroz mehanizme koji nisu eksternalizujući, što ukazuje na potrebu da se kod pacijenata sa SUD-om traže i internalizujući poremećaji (poput anksioznosti ili depresije) i poremećaji mišljenja.

Rezultati su takođe otkrili neurobiološke puteve uključene u mrežu eksternalizacije i dezinhibicije ponašanja, od kojih oba sadrže veći broj gena povezanih sa psihijatrijskim bolestima i zloupotrebom supstanci.

Pored toga, naučnici su identifikovali više od 100 potencijalnih farmakoloških ciljeva (gena na koje bi mogao delovati farmaceutski agens) pogodnih za prenamenu lekova, posebno onih koji su već odobreni za medicinski potpomognuto lečenje (MAT) zavisnosti. Ipak, oni predstavljaju kandidate za ciljeve, a ne odmah validirane terapije.

Rizik od zavisnosti

Genetski rizik za SUD može se objasniti kombinacijom povećane bihejvioralne dezinhibicije (putem zajedničkog skupa genetskih lokusa povezanih sa opštim eksternalizujućim ponašanjem) i biološkog odgovora koji povećava individualnu osetljivost na određenu supstancu.

Ovaj rad naglašava potrebu za prepoznavanjem ključne uloge eksternalizacije u poremećajima zavisnosti, kako u kliničkoj praksi tako i u istraživanjima. Nasuprot tome, zajednička genetska arhitektura čini verovatnim da osobe sa rizikom od SUD-a ili trenutnom zavisnošću mogu razviti i druge eksternalizujuće poremećaje. Ovo znanje će poboljšati prevenciju i lečenje oba tipa poremećaja.

Integrisane genetske analize mogle bi pomoći u otkrivanju više gena povezanih sa podložnošću SUD-u, njihovih mehanizama i povezanih rizika, uz dokaze da širi modeli zasnovani na eksternalizaciji poboljšavaju otkrivanje gena više nego analize fokusirane samo na SUD.

Ograničenja studije

Studija je obuhvatila samo učesnike evropskog porekla, što ograničava mogućnost generalizacije na širu populaciju. Uzrast prilikom prvog seksualnog odnosa bio je faktor u GWAS analizi, što bi moglo uneti pristrasnost među različitim populacijama. Analiza rezidualnog rizika zavisi od statističke snage osnovnog GWAS-a i preostale varijanse nakon što se uzme u obzir zajednička genetska sklonost. Konačno, SUD-ovi su isprepleteni sa neeksternalizujućim oblicima mentalnih bolesti, koji ovde nisu modelirani.

Studija sugeriše da genetski rizik od SUD-a deluje i kroz široke eksternalizujuće i kroz genetske varijante specifične za supstance. Integrisani pristup genetskom proučavanju SUD-a, korišćenjem mreža eksternalizujućih osobina, poboljšava snagu detekcije gena i proširuje trenutno znanje o osnovnim neurobiološkim putevima i genetskim mehanizmima uključenim u ove poremećaje.